Aspetti genetici della Fibrosi Cistica

CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator gene) Il gene responsabile della Fibrosi Cistica.

Il gene responsabile della Fibrosi Cistica è stato individuato alla fine degli anni ’80 da Francis S. Collins, dell’Università del Michigan, e da Lap-Chee Tsui e John R. Riordan, dell’Università di Toronto, che riuscirono ad identificarlo sul cromosoma 7 e lo chiamarono gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator gene).
Contemporaneamente venne identificata la prima e più frequente mutazione, chiamata F508del (delezione dell’aminoacido fenilalanina in posizione 508), ma negli anni successivi ne sono state individuate circa 2.000, oggi catalogate in sei classi, che raccolgono ognuna mutazioni con caratteristiche analoghe di alterata produzione e/o funzione della proteina CFTR. Esistono tuttora mutazioni ancora sconosciute. 

La frequenza relativa delle mutazioni è variabile in relazione all’area geografica. In Italia i dati regionali a disposizione tendono a suggerire un’incidenza di FC intorno ad un caso ogni 2.700 nati vivi e la presenza di un portatore ogni 26 individui. Ciò significa che 2 milioni di persone sono portatori del gene della malattia e che circa una coppia ogni 700 è esposta a un rischio del 25% di generare un figlio malato ad ogni gravidanza.

Essendo una patologia autosomica recessiva infatti, affinché la FC si manifesti è necessario che entrambi i genitori siano portatori del gene mutato.  Ad ogni gravidanza, a seconda della diversa combinazione dei geni che essi trasmettono, una coppia di portatori ha 1 probabilità su 4 che il figlio sia malato, 1 probabilità su 4 che sia sano, 2 probabilità su 4 che sia portatore sano di una mutazione CFTR. La copia funzionante del gene è ampiamente sufficiente a compensare il mancato funzionamento del gene mutato, pertanto chi è portatore sano non ha e non avrà mai nessun sintomo di FC. La probabilità di essere portatore aumenta per chi appartiene ad una famiglia che comprenda un parente diretto malato di FC o portatore, ed è tanto più alta quanto più stretto è il grado di parentela.

Conoscere il gene e le sue principali mutazioni ha reso in molti casi possibile identificare un portatore grazie ad un semplice prelievo di sangue. Tuttavia, poiché le mutazioni che il gene può presentare sono numerosissime, alcune rare o sconosciute, i test genetici attualmente a disposizione non sono in grado di individuarle tutte, e quindi di identificare tutti i portatori.

In considerazione di questi limiti, quando c’è in famiglia un malato FC è utile prima di tutto analizzare il suo DNA e quello dei suoi genitori. In questo modo è possibile cercare di determinare quali mutazioni siano presenti nel malato, quale mutazione è trasmessa dal padre e quale dalla madre. I parenti che siano interessati potranno sottoporsi al test genetico per accertare se sono portatori della mutazione presente nel loro ramo parentale.
Se il parente non risulta avere la mutazione familiare, né nessuna delle altre che il test è in grado di riconoscere, la sua probabilità di essere portatore sarà estremamente bassa. L’analisi genetica può essere richiesta anche da coppie nelle quali nessuno dei componenti abbia rapporti di parentela con malati o portatori.

L’analisi genetica ha portato anche a importanti risvolti clinici. A seguito del progressivo ampliamento del numero di mutazioni ricercate, si è venuto identificando un cospicuo numero di forme atipiche di FC, spesso caratterizzate da malattia respiratoria lieve o assente e sufficienza pancreatica, come ad esempio l’atresia congenita dei vasi deferenti (CBAVD), una forma di infertilità dovuta all’ostruzione dei condotti che trasportano all’esterno il seme maschile.

a cura della Prof.ssa Serena Quattrucci, Consulente Scientifico LIFC

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