Fondazione IERFC Onlus

IERFC - Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica

L’Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica IERFC, è una Fondazione ONLUS costituita nel 2007 dalle Associazioni Laiche Italiane (Lega Italiana Fibrosi Cistica – LIFC) ed Europea (CFE) dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica. IERFC si pone come mission l’identificazione a breve-medio termine di nuove terapie per i pazienti affetti da Fibrosi Cistica. Presidente e co-fondatore è il Dr. Giorgio del Mare, Direttore di Ricerca è il Prof. Luigi Maiuri. La Fondazione IERFC ha sede a Milano, presso l’Ospedale San Raffaele.

La strategia di Ricerca di IERFC è finalizzata alla identificazione di nuove terapie per il controllo della malattia attraverso lo studio dei meccanismi molecolari alla base della patologia. IERFC si propone, quindi, di attuare un percorso di ricerca che mira alla scoperta di nuovi meccanismi di malattia per l’identificazione di nuovi candidati farmaci da trasferire alla sperimentazione clinica sui pazienti.  Il Centro di Ricerca IERFC si è dotato di tutti i modelli cellulari ed animali per la ricerca pre-clinica in ottemperanza alle normative vigenti.

Nel Maggio 2012, IERFC si è sottoposto a verifica dell’attività scientifica e strategica (Audit) da parte di una commissione scientifica europea (Prof. Alexander Edelman, Prof. Anil Metha e Prof. Michel Chignard) che hanno condotto una “site visit” nei laboratori e certificato la validità dei percorsi scientifici e organizzativi. Negli ultimi anni i ricercatori dello IERFC hanno scoperto un nuovo meccanismo alla base della malattia polmonare dei pazienti ed hanno individuato alcune sostanze che consentono alla proteina CFTR mutata (DF508) di eludere i meccanismi di degradazione intracellulare e di raggiungere un sufficiente grado di funzionalità in membrana.

Queste molecole, già validate nei modelli pre-clinici di malattia, potrebbero rappresentare una nuova risorsa terapeutica per i pazienti con Fibrosi Cistica. Infatti, attualmente, il gruppo di ricerca è impegnato in un percorso di identificazione di nuove molecole capaci non solo di correggere il difetto di base della malattia, ma di avere un effetto benefico sulla funzionalità polmonare al fine di garantire un miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da questa grave malattia genetica. Questi studi hanno permesso ai Ricercatori IERFC di individuare molecole con caratteristiche di bassa tossicità e buona disponibilità a potenziale impatto sul ripristino dell’autofagia, sull’infiammazione e sul ripristino della funzione della CFTR mutata. Lo studio, pubblicato sulla rivista internazionale Autophagy (De Stefano D et al, “Restoration of CFTR function in patients with cystic fibrosis carrying the F508del-CFTR mutation”), riporta i risultati di un percorso di ricerca pre-clinica e di uno studio clinico pilota di fase 2 su 10 pazienti omozigoti per la mutazione DF508 e dimostra, per la prima volta, che è possibile ripristinare la funzione della proteina mutata e migliorare l’infiammazione polmonare nei pazienti che esprimono questa severa mutazione alla base della malattia.

Il Team di ricerca IERFC L’attività di ricerca è svolta presso i laboratori ubicati nel DIBIT1 (piano -1) dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano da uno staff di ricercatori costituito da:

  • Research Director: Prof. Luigi Maiuri
  • Post-doctoral Research Scientist: Dr. Speranza Esposito
  • Pediatrician of Clinical Trial: Dr. Antonella Tosco, Dr. Fabiola De Gregorio
  • Scientific Support Consultant: Dr. Andrea Venerando, Dr. Giorgio Cozza
  • Graduate Fellow: Dr. Romina Monzani, Dr. Ilenia Sana
  • Graduate Technician: Dr. Eleonora Ferrari
  • Secretary: Dr. Marika Barbareschi
  • Grant Manager: Dr. Isabella Castiglioni

 

I finanziamenti per la ricerca

  •  Grant Italiani ed Europei: Telethon, Fondazione Fibrosi Cistica (grant 15/2012, 15/2013, 7/2014), E-RARE (2014).
  •  Lega Italiana Fibrosi Cistica Onlus

 

IERFC ha ottenuto la Orphan Drug Designation da parte dell’European Medical Agency (EMA) per ’”Use of Cysteamine in Cystic Fibrosis” nel febbraio 2014.

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Principali pubblicazioni scientifiche

Il ruolo della cisteamina in pazienti con fibrosi cistica

Negli ultimi anni l’attività dei ricercatori dello IERFC è stata rivolta all’identificazione di nuove molecole in grado di correggere il difetto di base della Fibrosi Cistica.

Come già precedentemente discusso (vedi allegato) l’intensa attività di ricerca preclinica ha portato innanzitutto alla scoperta di un nuovo meccanismo alla base della fibrosi cistica e alla successiva identificazione e validazione, sia su modelli cellulari che in vivo in modelli animali e su cellule primarie nasali di pazienti, di due molecole, la cisteamina e l’Epigallocatechin-gallato (EGCG), in grado di ripristinare la funzione della proteina CFTR in presenza della mutazione F508del, la mutazione più diffusa nella razza caucasica.

Questo tipico esempio di vera ricerca traslazionale è stata anche mirata ad una strategia di “repositioning”, cioè di ricerca di molecole già utilizzate in patologia umana e quindi con un profilo di sicurezza già noto. La cisteamina è notoriamente il farmaco di scelta per la cura della cistinosi nefropatica, malattia genetica rara, ed è ben noto il buon profilo di sicurezza anche in età pediatrica. L’EGCG è invece un nutraceutico, flavonoide del tè verde. La loro azione combinata in studi in vitro su cellule e poi in modelli murini per la Fibrosi Cistica, si è dimostrata in grado di correggere alcuni fondamentali processi di equilibrio cellulare, come la autofagia, alterati nella cellula “malata”, consentendo in tal modo alla proteina CFTR F508del di raggiungere la superficie cellulare e inoltre di acquisire un sufficiente grado di stabilità in membrana. Questo requisito è di fondamentale importanza perché consente di ridurre in maniera significativa lo stato di infiammazione che caratterizza i polmoni dei pazienti con fibrosi cistica.

Questi successi degli studi preclinici hanno permesso l’esecuzione di un primo studio clinico pilota di fase 2 su 10 pazienti omozigoti per la mutazione F508del, di età pari o superiore agli 8 anni, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2014 sulla rivista internazionale Autophagy (“Restoration of CFTR function in patients with cystic fibrosis carrying the F508del-CFTR mutation”). La terapia combinata si è mostrata efficace nel recupero della funzione della proteina CFTR, come evidenziato dalla riduzione significativa della concentrazione del cloro al test del sudore, consensuale all’incremento del flusso di cloro e dell’espressione in membrana della proteina a livello delle cellule epiteliali nasali dei pazienti. Contestualmente, si è osservata una riduzione delle citochine infiammatorie sia a livello dell’espettorato che delle cellule epiteliali nasali, così come una normalizzazione di specifici marcatori cellulari alterati in fibrosi cistica. Lo studio ha inoltre confermato la buona tollerabilità della cisteamina con un’incidenza di eventi avversi sovrapponibile a quella già descritta per l’utilizzo nella cistinosi nefropatica.

Considerati gli incoraggianti risultati ottenuti durante la prima fase del trial clinico, è stato chiesto e ottenuto un emendamento dello studio che ha permesso di coinvolgere nella sperimentazione un maggior numero di pazienti anche con mutazioni differenti dalla F508del e soprattutto di testare la risposta al trattamento dei pazienti eterozigoti composti (con una sola mutazione F508del e una mutazione di classe I). Anche in questo secondo studio, un lungo e complesso percorso di ricerca preclinica con generazione di nuovi modelli animali di malattia, ha definito il razionale e le prove di efficacia del trattamento prima della sperimentazione sui pazienti.

Lo studio clinico su 42 pazienti ha evidenziato una efficacia della combinazione terapeutica (riduzione della concentrazione del cloro nel sudore, incremento della funzione e dell’espressione della proteina CFTR in membrana nelle cellule nasali dei pazienti, riduzione dell’infiammazione polmonare con un miglioramento della funzione polmonare) non solo nei pazienti omozigoti per la F508del ma anche nei pazienti portatori di una sola mutazione F508del e una mutazione di classe I. Inoltre, il trattamento è risultato efficace anche nei pazienti con mutazioni simili alla F508del, ovvero con altre mutazioni di “classe II”. Al contrario, la combinazione terapeutica non ha avuto alcun effetto in pazienti omozigoti per mutazioni di classe I, in cui vi è una trascurabile quantità di proteina recuperabile mediante la terapia.

Lo studio dimostra inoltre che è possibile predire la possibile efficacia del trattamento mediante l’analisi delle cellule nasali dei pazienti prima dell’inizio della terapia nell’ottica di un approccio di medicina personalizzata.

I risultati di questo secondo studio sono stati pubblicati recentemente sulla rivista internazionale Cell Death & Differentiation, 2016 (Tosco A et al. “A novel treatment of cystic fibrosis acting on-target: cysteamine plus epigallocatechingallate for the autophagy-dependent rescue of class II-mutated CFTR”).

Nonostante si tratti di uno studio clinico effettuato su un numero non ampio di pazienti e con un periodo di trattamento troppo breve, si è dimostrato, per la prima volta, che è possibile correggere il difetto di base con strategie diverse da quelle attualmente percorse in pazienti anche con mutazioni diverse dalla F508del.

I risultati ottenuti segnano inoltre un decisivo passo avanti nell’ambito della personalizzazione delle terapie in fibrosi cistica attraverso l’identificazione di biomarcatori che consentano sia di predire una possibile efficacia del trattamento prima dell’inizio della terapia, sia di monitorare le fasi piu’ precoci di risposta al trattamento. Questa strategia di medicina personalizzata puo’, in generale, consentire di superare il problema della ben nota variabilità di risposta alle terapie nei pazienti con fibrosi cistica e di individuare la combinazione di molecole piu’ adatta ad ogni paziente, non solo sulla base dei diversi difetti funzionali della proteina CFTR associati alle diverse classi di mutazioni (Theratyping), ma anche sulla base della differente risposta individuale di ogni paziente alla terapia.

Studi multicentrici internazionali su un maggior numero di pazienti e di più lunga durata, permetteranno di definire i risvolti clinici di questa nuova combinazione terapeutica.

Comunicato Stampa del 11/11/2014

Fibrosi Cistica: da uno studio clinico pilota condotto in Italia arrivano innovative strategie di terapia contro la forma più comune della malattia