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Entrambi i farmaci sono indicati per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in persone di età pari o superiore a 2 anni (Kaftrio/Kalydeco) o 6 anni (Alyftrek) che hanno almeno una mutazione non di Classe I del gene della fibrosi cistica (CFTR).

Questa ultima dizione può indurre confusione: proviamo a capire.

Tutti i pazienti con FC hanno 2 mutazioni del gene CFTR, una ereditata dal padre ed una dalla madre.

Finora sono stati autorizzati al trattamento con Kaftrio/Kalydeco le persone con FC, maggiori di 2 anni, che abbiano almeno una mutazione F508del, indipendentemente dalla classe della 2° mutazione.

Che cosa sono le classi delle mutazioni del gene CFTR?

Le mutazioni del gene CFTR sono distinte in 6 classi:

Immagine modificata da Caporelli N et al., Quaderni ACP, 2, 2019

Le mutazioni di classe I sono caratterizzate dal fatto che il canale non viene prodotto e la cellula non riesce a costruire il canale CFTR.

Nelle altre classi invece c’è la proteina canale CFTR, la quale può essere:

– difettosa nella struttura (classe II, per es. F508del o N1303K; qui il canale viene distrutto prima di essere al suo posto; la cellula lo riconosce come difettoso e lo elimina)

– difettosa nella funzione (classe III, in cui Il canale c’è, ma resta chiuso (mutazioni “gating”) e il sale non riesce a passare; classe IV, Il canale lascia passare poco sale, funziona, ma non abbastanza (per es. R117H, R347P))

– funzionante ma quantitativamente scarsa per ridotta produzione (classe V, la cellula produce pochi canali, e il loro numero è insufficiente (per es. 3849+10kbC->T, 2789+5G->A))

– funzionante ma quantitativamente scarsa per ridotta stabilità della proteina (classe VI, Il canale si rompe troppo in fretta, e viene eliminato rapidamente (per es. Q1412X, 4279insA)).

Affinché il modulatore (Kaftrio/Kalydeco, Alyftrek) possa funzionare, almeno una delle due mutazioni che il paziente porta deve essere di classe II, III, IV, V, o VI, perché è sufficiente correggere anche una sola delle due mutazioni per avere effetti clinici positivi.

Qui interviene la estensione di indicazione appena approvata. Basta avere una mutazione di classe II, III, IV, V e VI e si può essere trattati col Kaftrio/Kalydeco, o con Alyftrek, se il medico lo ritiene opportuno ed utile.

Se invece il paziente porta entrambe le mutazioni di classe I, il modulatore non ha alcun punto di intervento, nessuna delle due mutazioni è quindi correggibile e nessun effetto clinico positivo può essere ottenuto.

Articolo a cura del Dott. Donatello Salvatore – Consulente scientifico LIFC

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