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In occasione dell’ultimo Congresso Europeo FC che si è tenuto a Lisbona dal 3 al 6 giugno sono emersi molti aggiornamenti a carattere scientifico, pubblicati nel supplemento di giugno 2026 del Journal of Cystic Fibrosis (Vol. 25, Suppl. 1). Di seguito gli aspetti più significativi riportati dal nostro Consulente Scientifico Dr Donatello Salvatore.

L’era dei modulatori CFTR: cosa sta cambiando davvero
Al congresso è apparso chiarissimo che i modulatori altamente efficaci, in particolare la tripla combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI), stanno cambiando il decorso clinico della FC in tutta Europa e nel mondo. Analisi dei registri nazionali e del Registro Europeo mostrano che, dopo l’introduzione diffusa di ETI, molti pazienti hanno una funzione respiratoria più stabile e meno cali importanti di FEV1 nel tempo.
Uno studio su larga scala basato sul Registro ECFS ha descritto le “traiettorie” di FEV1 nell’era dei modulatori, indicando che, anche se alcuni pazienti possono avere un piccolo calo iniziale di FEV1 dopo l’inizio di ETI, questo non esclude un miglioramento più duraturo negli anni successivi. Un altro lavoro ha mostrato che, nonostante ETI, esiste un sottogruppo di adulti che continua ad avere un declino di FEV1, ricordandoci che la FC resta una malattia cronica che richiede monitoraggio regolare e terapie di fondo personalizzate.

ETI sempre più precoce: bambini molto piccoli e gravidanza
Un tema forte del congresso è stato l’uso dei modulatori in età sempre più precoce. In uno studio di fase 3, aperto, su bambini tra 12 e meno di 24 mesi con FC, ETI è risultato ben tollerato e associato a miglioramenti clinici importanti in soli 6 mesi di terapia, inclusi indicatori respiratori e nutrizionali. Questo supporta l’idea che intervenire presto possa proteggere polmone e pancreas prima che il danno diventi irreversibile.
Un altro studio multicentrico (PaNC) ha seguito per 12 mesi bambini da 0 a 5 anni in trattamento con modulatori, mostrando miglioramenti di crescita, stato nutrizionale e parametri pancreatici, suggerendo un possibile impatto positivo sulla funzione pancreatica residua. In parallelo, sono stati presentati dati aggiornati sull’esposizione prenatale a modulatori: i registri e le casistiche europee e statunitensi riportano nati da madri in terapia senza segnali di allarme specifici, ma con la chiara raccomandazione di un follow-up strutturato dei bambini esposti in utero o tramite latte materno. Su questo punto è stato presentato un consenso internazionale (metodo Delphi) con indicazioni
condivise su come seguire nel tempo i figli di persone con FC trattate durante gravidanza e allattamento (visite regolari, controlli di crescita, esami mirati), a conferma che la sicurezza a lungo termine rimane una priorità.

Nuovi modulatori e opzioni per genotipi rari
Oltre a ETI, si sta affacciando un nuovo triplo modulatore: vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor. In un workshop dedicato, organoidi intestinali (modelli in laboratorio derivati da cellule di pazienti) sono stati usati per confrontare la funzione CFTR tra ETI e la nuova combinazione, mostrando un ripristino della funzione CFTR di entità almeno paragonabile, in alcuni casi superiore, a ETI. In parallelo, un’analisi a 96 settimane (quasi due anni) in bambini ?6 anni trattati con vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor ha evidenziato un profilo di sicurezza favorevole e benefici mantenuti su funzione respiratoria e stato nutrizionale nel lungo periodo.
Per i genotipi rari o difficili da trattare, diversi gruppi hanno mostrato dati promettenti. Un abstract ha dimostrato che vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor è in grado di ripristinare funzione CFTR in cellule nasali di persone con l’allele complesso F508del L467F, aprendo la strada a una possibile estensione della terapia a mutazioni oggi non coperte. Altri lavori hanno sfruttato cellule nasali e intestinali per test personalizzati “ex vivo”, e uno studio ha rivisto la classificazione di una mutazione precedentemente considerata di classe I, suggerendo la possibilità di trattamento con modulatori in
una persona con genotipo G542X/622-2A>C.
È emerso anche un primo passo verso l’editing mirato di CFTR: un gruppo ha mostrato la fattibilità di correzioni allele-specifiche in cellule nasali di soggetti con genotipi complessi, una linea di ricerca ancora sperimentale, ma che rappresenta la base biologica per future terapie di correzione genica.

Terapia genica, mRNA e nuove strategie di correzione
All’interno della sessione “Novel approaches, future therapies” si è parlato di terapie che potrebbero, in futuro, aiutare chi non può assumere modulatori o non ne trae beneficio sufficiente. Alcuni abstract hanno descritto approcci di terapia genica o di delivery di mRNA CFTR tramite vettori virali o non virali, con risultati preliminari interessanti sull’espressione di CFTR funzionante in modelli cellulari e animali.
Sono stati inoltre presentati studi di “allele-specific editing” e di correzione di mutazioni tramite tecniche di gene editing in cellule epiteliali respiratorie prelevate da persone con FC, mostrando che è possibile aumentare la funzione CFTR in modo mirato senza alterare l’altra copia del gene. Queste ricerche sono nelle fasi iniziali e non ancora pronte per l’uso clinico, ma rappresentano una forte prova di concetto verso terapie che non dipendano dal tipo di mutazione o che possano “riparare” direttamente il DNA.

Respirare meglio con meno “peso” terapeutico: si possono ridurre aerosol e fisioterapia?

Uno dei temi più attesi dai pazienti è se, e quando, sarà possibile alleggerire il carico di terapie inalatorie e di fisioterapia respiratoria nell’era di ETI. Il CF STORM study, trial randomizzato multicentrico, ha valutato la sospensione di alcuni mucolitici nebulizzati in persone con FC stabili in terapia con ETI: l’analisi presentata indica che, in selezionati pazienti, interrompere i muco?attivi non è inferiore nel mantenere la stabilità respiratoria rispetto a continuare la terapia, con un potenziale risparmio sia in termini di tempo che di costi.

Un altro abstract del CF STORM ha affrontato il tema costo?efficacia, suggerendo che la riduzione mirata di aerosol in pazienti ben controllati su ETI può essere sostenibile per i sistemi sanitari, mantenendo qualità di vita e controllo di malattia. In studi pediatrici con LCI (indice di omogeneità di ventilazione), una riduzione graduale di inalazioni e fisioterapia in bambini in ETI è stata associata a un ulteriore miglioramento della distribuzione dell’aria nei polmoni, indicando che il polmone “respira” meglio anche con meno interventi esterni, purché la riduzione sia guidata da team esperti.

Al congresso è stato comunque sottolineato che queste strategie non sono “taglia unica”: la decisione di ridurre aerosol, antibiotici inalatori o fisioterapia deve essere individualizzata, monitorata e condivisa tra paziente, famiglia e centro FC.

Infezioni respiratorie nell’era ETI: nuovi antibiotici, anticorpi e fagoterapia

Nonostante i miglioramenti, le infezioni respiratorie restano un problema cruciale. Un trial di fase 1b/2a ha presentato i risultati di CMTX?101, un anticorpo anti?biofilm mirato a Pseudomonas aeruginosa: nei partecipanti con FC si è osservato un miglioramento di FEV1 e una riduzione della carica batterica e dei marcatori di infiammazione, senza segnali di tossicità rilevanti nelle dosi studiate. Un altro studio ha valutato un nuovo peptide inalatorio (OMN51) “resistente” allo sviluppo di resistenze batteriche per la gestione delle infezioni croniche da Pseudomonas, con dati preliminari incoraggianti su sicurezza e attività antibatterica.

Per i micobatteri non tubercolari, l’interim analysis del trial FORMaT (Finding the Optimal Regimen for Mycobacterium abscessus Treatment) ha mostrato che uno schema di terapia intensiva più breve, seguito da una fase di mantenimento studiata, può controllare l’infezione in un numero importante di pazienti, con un impatto potenzialmente minore sugli effetti collaterali. Infine, si è parlato di fagoterapia personalizzata: un gruppo ha presentato linee guida di consenso per l’uso personalizzato di batteriofagi in infezioni complesse, sottolineando però che la risposta può essere limitata dalla presenza di anticorpi anti-fagi già presenti o indotti dal trattamento.

Pseudomonas e microbioma: cambia anche la flora bronchiale

Diversi abstract hanno affrontato come ETI stia modificando la presenza di germi nelle vie aeree. Uno studio monocentrico ha documentato che, in alcune persone con infezione cronica da Pseudomonas, dopo l’inizio di ETI è possibile ottenere eradicazioni durature o una drastica riduzione dell’isolamento del germe, in particolare nei soggetti con bronchiectasie più focali.

Altri lavori hanno mostrato che, sotto ETI, Pseudomonas può “adattarsi”, modificando geni e proprietà di virulenza, e che il microbioma delle vie aeree tende a diventare più vario e meno dominato da patogeni tipici. Studi di metagenomica e metaproteomica hanno identificato diversi “pulmotipi” (tipi di ecosistema polmonare) associati a risposte differenti a ETI, aprendo la strada a controlli più mirati del microbioma in futuro.

Nutrizione e metabolismo: non più solo “più calorie”

Con i modulatori, il focus sulla nutrizione sta passando da “quante calorie” a “com’è composta la dieta”. Dati da registri nazionali mostrano che, nei bambini e ragazzi con FC, lo stato nutrizionale tende a migliorare in parallelo con la funzione respiratoria, con un incremento di peso e altezza che si avvicina ai coetanei sani. Tuttavia, uno studio ha evidenziato che i livelli di omega?3 e omega?6 nei fosfolipidi sierici non aumentano automaticamente dopo l’inizio di modulatori, anche se la nutrizione generale e la funzione respiratoria migliorano, suggerendo che la qualità dei grassi nella dieta resta un punto chiave.

È stato presentato anche un consenso internazionale sulla gestione nutrizionale dei bambini in ETI, con indicazioni per evitare un eccessivo aumento di peso e per modulare l’apporto calorico e di grassi in funzione del nuovo equilibrio metabolico indotto dai modulatori. Questo porta a una presa in carico più fine, che mira a una composizione corporea sana (massa magra, forza muscolare) e non solo al BMI.

Salute mentale, identità di malattia e “nuova vita” con ETI La rivoluzione clinica portata dai modulatori ha un impatto profondo sulla vita psicologica delle persone con FC. Diversi studi hanno segnalato che una parte di adolescenti e adulti in terapia con ETI sperimenta effetti collaterali neuropsichiatrici (ansia, cambiamenti dell’umore, disturbi del sonno, difficoltà cognitive) che meritano attenzione sistematica. In questo contesto, un centro ha riportato miglioramenti dei sintomi neuropsichiatrici in persone che sono passate da ETI a vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor, suggerendo che il cambio di modulatore può essere una strategia in casi selezionati.

Un gruppo multicentrico del Regno Unito ha sviluppato uno schema strutturato di screening psicologico specifico per gli effetti collaterali dei modulatori negli adulti, con l’obiettivo di intercettare precocemente i problemi e attivare interventi mirati. Altri lavori hanno descritto percorsi di terapia cognitivo?comportamentale adattati alla FC (CF?CBT) e studi qualitativi che mostrano come alcune persone debbano “reimparare” la propria malattia dopo ETI, rinegoziando identità, ruoli sociali e progetti di vita.

Sono stati inoltre evidenziati aspetti di carico familiare e di disuguaglianza di genere nell’assistenza: ad esempio, studi su genitori e caregiver indicano che le madri portano ancora gran parte del carico di cura, con un impatto su lavoro, vita personale e salute mentale. Questo rafforza il messaggio che la presa in carico psicosociale deve includere l’intera famiglia.

Registri, real?world data e futuro della ricerca

Infine, il congresso ha confermato il ruolo centrale dei registri nazionali e del Registro ECFS per capire l’impatto reale delle nuove terapie su larga scala. Oltre alle analisi europee, sono stati citati due studi dell’Italian Cystic Fibrosis Registry che valutano l’efficacia “real?world” di ETI a 24 mesi e l’andamento a due anni confrontato con periodi pre?modulatori, testimonianza della forte partecipazione italiana alla produzione di dati di alto livello.

Questi studi non solo confermano i benefici osservati nei trial clinici, ma permettono anche di identificare gruppi che rispondono meno, possibili effetti indesiderati rari e impatti su trapianto, mortalità, fertilità e invecchiamento con FC. L’impressione generale emersa dagli abstract è che stiamo entrando in una fase in cui la FC è sempre più gestita con approcci personalizzati, basati su dati di vita reale, e in cui il dialogo tra clinici, pazienti e famiglie rimane fondamentale per orientare le priorità della ricerca.

Se qualcuno è interessato a leggere gli abstract del congresso, sono liberamente accessibili al seguente link: https://www.cysticfibrosisjournal.com/issue/S1569-1993(26)X2002-1

Articolo a cura del dott.Donatello Salvatore- Consulente Scientifico LIFC