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A cura del Dott. Donatello SALVATORE, Consulente Scientifico LIFC

La ricerca sulla fibrosi cistica (FC) ha compiuto negli ultimi anni progressi straordinari grazie alle terapie con modulatori della proteina CFTR altamente efficaci, come elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor e vanzacaftor/ tezacaftor/deutivacaftor (Kaftrio^©, Alyftrex^© di Vertex Farmaceutici). Tuttavia, una quota significativa di persone con FC non è ancora eleggibile a questi trattamenti, a causa della rarità o della natura della propria mutazione del gene CFTR. Per queste persone, e potenzialmente per tutte le altre, la terapia di editing genomico rappresenta oggi la frontiera più ambiziosa della ricerca: non si tratta di correggere i sintomi della malattia, ma di intervenire direttamente sul DNA per eliminarla alla radice.

Un recente articolo scientifico pubblicato sul Journal of Cystic Fibrosis,  la rivista ufficiale della Società Europea di Fibrosi Cistica, ha fatto il punto sullo stato dell’arte in questo campo, a partire dalle discussioni emerse al 20° Congresso di Scienze di Base dell’ECFS, tenutosi nel 2025. 

Ecco i principali messaggi che ne emergono.

Che cos’è l’editing genomico?

L’editing genomico è una tecnologia che consente di modificare con grande precisione il DNA di una cellula vivente. A differenza della terapia genica classica,  che introduce una copia funzionante del gene CFTR senza toccare quello difettoso, l’editing interviene direttamente sulla mutazione, correggendola nel suo contesto naturale. Questo significa che il gene riparato continuerà ad essere regolato dall’organismo esattamente come dovrebbe, producendo la proteina CFTR nella giusta quantità e al momento giusto.

Se la correzione viene effettuata su cellule staminali longeve, un singolo trattamento potrebbe essere sufficiente per tutta la vita, o comunque per molti anni.

Le tecnologie disponibili

Le principali piattaforme di editing attualmente in sviluppo per la FC sono tre:

CRISPR-Cas9 è la tecnologia più nota. Funziona come un “bisturi molecolare” che taglia il DNA nel punto preciso in cui si trova la mutazione, permettendo poi alla cellula di ripararsi. È stata usata con successo per correggere diverse mutazioni di CFTR, incluse alcune rare mutazioni che alterano la sintesi dell’RNA.

Base editing e prime editing sono tecnologie più recenti e raffinate, capaci di correggere singole “lettere” del codice genetico senza tagliare il filamento di DNA. Sono particolarmente promettenti per le mutazioni puntiformi, fra cui alcune tra le più comuni nella popolazione italiana, e mostrano un profilo di sicurezza potenzialmente superiore rispetto al CRISPR classico.

Strategie universali rappresentano la direzione più ambiziosa: invece di progettare un editor specifico per ogni singola mutazione, si sviluppano strumenti capaci di correggere intere categorie di difetti genetici, indipendentemente dalla mutazione specifica. Questo è particolarmente rilevante per la FC, malattia caratterizzata da oltre 2.000 varianti diverse del gene CFTR.

Il problema della consegna: come far arrivare lo strumento nel posto giusto?

Progettare uno strumento di editing efficace è solo metà del lavoro. La sfida altrettanto cruciale è consegnarlo alle cellule giuste, nel posto giusto, in modo sicuro. Questo è oggi il principale ostacolo alla traduzione clinica.

Le strade percorse dai ricercatori sono diverse:

• Nanoparticelle lipidiche (LNP): microscopiche “capsule” di grasso già approvate per alcuni vaccini e terapie contro malattie epatiche. Per la FC il loro utilizzo è più complesso, perché devono raggiungere l’epitelio polmonare attraverso inalazione — un percorso ostacolato dal muco denso, dalla struttura delle vie aeree e dai meccanismi naturali di difesa del polmone. I risultati preliminari su animali di grossa taglia sono incoraggianti, ma i trial clinici sull’uomo con mRNA inalato hanno finora mostrato risultati deludenti o sono stati sospesi per eventi avversi.
• Nanoparticelle polimeriche (PNP): alternative alle LNP, composte da materiali biodegradabili. Mostrano buona tollerabilità e versatilità, con risultati promettenti in modelli animali incluso il topo con fibrosi cistica. Non sono ancora entrate nella fase clinica per la FC.
• Vettori virali: virus modificati in laboratorio per trasportare il materiale genetico terapeutico. Hanno una lunga storia nella ricerca sulla FC, ma presentano limitazioni importanti: difficoltà di somministrazioni ripetute per risposta immunitaria, capacità di carico limitata, e mancanza di prove definitive di efficacia per l’editing genomico.
• Editing in utero: una prospettiva ancora lontana ma scientificamente affascinante: intervenire prima della nascita, quando i danni d’organo non si sono ancora manifestati. Studi preclinici mostrano che è tecnicamente fattibile, ma le implicazioni regolatorie ed etiche rendono il percorso verso la clinica molto lungo.

Quali sono le sfide ancora aperte?

L’articolo è onesto sugli ostacoli che rimangono:

1. La diversità genetica della FC rende difficile sviluppare e autorizzare un trattamento che funzioni per tutti. Nuovi percorsi regolatori, come le designazioni “Platform Technology” o gli IND ombrello, potrebbero semplificare questo processo negli Stati Uniti ed ispirare approcci analoghi in Europa.
2. La precisione dell’editing non è ancora perfetta: le modifiche non intenzionali sul DNA (bystander editing e off-target effects) rimangono un tema di sicurezza su cui la ricerca è attivamente impegnata.
3. Il raggiungimento delle cellule staminali basali del polmone, quelle con cui si otterrebbe un effetto duraturo, è ancora un problema irrisolto con i sistemi di consegna attuali.
4. Gli organi extrapolmonari: la FC colpisce pancreas, fegato, intestino e apparato riproduttivo. Dimostrare il beneficio clinico di un editing sistemico su questi organi sarà difficile, anche per la mancanza di biomarcatori validati.

Un messaggio di speranza fondato, non di illusione

L’editing genomico è una tecnologia reale, in rapida evoluzione, con solide basi scientifiche. Non è fantascienza. Allo stesso tempo, sarebbe scorretto presentarla come una cura imminente: i tempi per la traduzione clinica sicura ed efficace sono ancora dell’ordine di anni, probabilmente di un decennio o più per i trattamenti più complessi.

Ciò che è importante sapere è che la comunità scientifica internazionale sta lavorando con grande intensità su questo fronte, e che ogni persona con FC, incluse quelle oggi non eleggibili ai modulatori, è al centro di questi sforzi.

LIFC continuerà a monitorare questi sviluppi e a tenervi informati con rigore e trasparenza.

Fonte: Witten J, Egan M, Cereseto A. “Progress and challenges in cystic fibrosis gene editing.” Journal of Cystic Fibrosis, 2026. DOI: 10.1016/j.jcf.2026.04.007