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Pillole dal Congresso Nazionale SIFC – Verona 9-12 novembre 2022

Il Congresso è stato aperto dalla lettura magistrale del prof. Eithan Kerem direttore del Centro FC di Gerusalemme dal titolo “Le sfide future della FC nell’era post-modulatori CFTR”. Il Prof. Kerem ha messo in evidenza che:

  • I modulatori curano la FC migliorando il FEV1 tra il 10-14% ma non la guariscono
  • Le riacutizzazioni polmonari diminuiscono ma non scompaiono
  • L’assenza congenita dei vasi deferenti (CBAVD) continua ad impattare negativamente sulla percezione della mascolinità, sulle relazioni sociali e sullo stato mentale
  • L’aumento della sopravvivenza comporta che molti pazienti diverranno sempre più vecchi ma che il declino della funzione respiratoria rimarrà un grande problema
  • La FC rimane una patologia che accorcia la vita

Dal 2010 al 2025 si prevede che il numero dei pazienti aumenterà del 50% e sarà costituito per il 25% da bambini e per il 75% da adulti: tra le conseguenze dell’aumento della longevità occorre mettere in conto l’aumento delle complicanze a lungo termine come il diabete, la depressione, i problemi legati allo stress, l’osteoporosi, l’aumento dei tumori del tratto gastrointestinale etc. E’ necessario provvedere a destinare risorse sufficienti per l’assistenza ai pazienti adulti FC e da ciò deriva un carico economico per la società.

Domande senza risposta:

  • Se si stanno assumendo modulatori della CFTR si può ridurre la terapia routinaria?
  • Sono necessarie nuove linee guida per la terapia?
  • Quanto sono efficaci i modulatori per i pazienti con malattia polmonare avanzata, malattia epatica, insufficienza renale?
  • Quale efficacia hanno i modulatori sulle infezioni batteriche (MRSA, B.Cepacia, M. Abscessus, Achromobacter…)
  • Sarà necessario condurre trials su farmaci nell’era di modulatori altamente efficaci
  • Per quanto riguarda le gravidanze: sarà necessario indagare sugli effetti a lungo termine dei modulatori sul feto/lattante/bambino/adulto

Il Prof. Kerem ha quindi presentato il caso clinico di un feto omozigote per la F508del con ileo meconiale (evidenziato mediante ecografia). La madre dopo il referto ecografico ha iniziato la terapia con Kaftrio alla 32^ settimana di gravidanza e dopo 27 gg la dilatazione intestinale nel feto si era risolta. Alla 36 settimana di gravidanza è nata con parto vaginale senza complicazioni una bambina. La madre ha continuato ad assumere Kaftrio durante l’allattamento e l’elastasi fecale (parametro di misura della funzione pancreatica esocrina) all’età di 2 settimane era 240mcg/gr – cioè normale – e il Cloro sudorale pari a 64 e 62mEq/L. Gli effetti avversi dei modulatori sullo stato mentale sono stati evidenziati nel 7,1% dei pazienti (ansietà, cattivo umore, insonnia, nebbia cerebrale con riduzione dell’attenzione e della concentrazione). Un miglioramento dei sintomi è stato osservato con l’aggiustamento del dosaggio di ELX/TEZ/IVA senza un evidente peggioramento clinico della FC.

Effetti avversi di ELX/TEZ/IVA

  • Rash cutaneo in circa il 5% dei casi generalmente autolimitante può richiedere la sospensione temporanea del farmaco
  • Aumento degli enzimi epatici di rado persistente
  • Deterioramento della salute mentale
  • Dolori addominali intensi
  • Vertigini / acufeni
  • Cateratta
  • Ipertensione arteriosa sistemica

Effetti avversi legati all’aumento dell’attività della CFTR da ELX/TEZ/IVA

  • Colica biliare
  • Dolore testicolare
  • Pancreatite acuta
  • Ipervitaminosi A con ipertensione intracranica secondaria

Il Prof. Kerem ha poi accennato alle possibili future terapie mediante gli ASO, i vettori virali AAV che hanno un grande tropismo verso il polmone, i lentivirus che invece hanno una buona capacità di impacchettamento ma un basso tropismo polmonare che obbliga ad una combinazione con altri virus o proteine per la trasduzione nelle cellule polmonari, i “Bocavirus”, parvovirus che infettano in modo efficiente l’epitelio polmonare umano. Il Bocavirus è stato ricombinato con successo con un adenovirus (chimera rAAV2/HBoV1). Ha accennato anche ai vettori non virali dotati di una illimitata capacità di impacchettamento, di scarso potere immunogeno, più sicuri rispetto ai vettori virali, ma con bassa efficienza di transfezione. E’ in corso un trial di fase 2b randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo con trasferimento genico mediante nebulizzazione ripetuta di vettore non virale

Il vettore virale A101, si compone di un adeno – associated virus (AAV) e un codone ottimizzato micro CFTR transgene.

E’ in corso uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di 4D-710 una terapia genica, in adulti FC che non sono eleggibili o non tolleranti verso la terapia con modulatori della CFTR.

E’ stato inoltre accennato alla correzione in vitro del gene con metodica CRISPR che presenta però ancora degli ostacoli in vivo all’uso dell’mRNA per la correzione dell’mRNA difettoso potenzialmente utile nella correzione di tutte le mutazioni. Esistono ancora problemi da risolvere riguardo l’instabilità e la rapida degradazione intra cellulare oltre alla difficoltà del vettore essendo l’mRNA voluminoso. Due aziende stanno lavorando su possibili vettori dell’mRNA: ReCode e Vertex + Moderna.

 

Il congresso è proseguito con sessioni riguardanti:

  • Microbiologia nella quale si è parlato di microbioma, di micobatteri non tubercolari presenti nei pazienti FC con una prevalenza tra il 6,6% e il 13% (Registro CFF 2018), dei fattori di rischio di acquisizione, delle possibili interferenze con i modulatori della CFTR, dei nuovi farmaci anti-infettivi
  • Fisiopatologia respiratoria nella quale è stata tratteggiata la storia naturale della FC, l’utilità clinica della tecnica del LCI (lung clearance index) e le difficoltà tecniche
  • Test di funzione respiratoria e correlazione con TAC e RMN, in cui sono stati messi in evidenza i vantaggi delle 2 tecniche radiologiche per descrivere l’anatomia del polmone e i danni strutturali nonché la ventilazione, l’infiammazione, la perfusione. Utili entrambe ricordando che la RMN non espone ai rischi delle radiazioni e quindi può essere effettuata per valutare gli effetti delle terapie in corso di riacutizzazioni respiratorie e di trials clinici.
  • La dr.ssa Batsheva Kerem (già facente parte del team che ha scoperto il gene CFTR nel 1989) ha illustrato “le potenzialità dei farmaci basati su ASO per le mutazioni ad oggi non recuperabili”. Gli ASO sono piccoli pezzi di DNA o RNA che si legano alla molecola di RNA e correggono le istruzioni in modo da poter produrre una proteina CFTR a lunghezza intera. La terapia con ASO ha l’obiettivo di correggere gli effetti di mutazioni rare, come le mutazioni di splicing, che interrompono la produzione di RNA messaggero (mRNA). La relatrice ha presentato i risultati del trial “Antisense oligonucleotide splicing modulation as a novel Cystic Fibrosis therapeutic approach for the W1282X nonsense mutation”, sulla correzione della mutazione W1282X con ASO ed ha accennato ad uno studio clinico che partirà all’inizio del 2023 sugli effetti del trattamento con 2 tecniche terapeutiche diverse di soggetti con eterozigosi composta 1849/F508del.
  • Terapia infettiva nella quale sono state evidenziate le differenze tra le infezioni respiratorie nella FC in età pediatrica ed in età adulta, la farmacocinetica degli antibiotici nella FC, il rischio di insorgenza della antibiotico resistenza
  • Infiammazione, disbiosi,e dismotilità: la triade tossica della malattia intestinale nella FC (Alan Smyth ). La maggior parte delle persone con fibrosi cistica soffre di sintomi gastrointestinali ed è a rischio di complicanze intestinali. L’alterazione nella composizione batterica (disbiosi) del microbiota intestinale è evidente nella popolazione CF in tutti i gruppi di età, con prove che la collegano all’infiammazione intestinale e ad altri indicatori di salute. Le alterazioni della funzione intestinale e del transito risultante dalla malattia CF sono associate alla composizione del microbiota intestinale, in particolare ai taxa satelliti. Il transito ritardato nell’intestino tenue potrebbe consentire l’espansione dei taxa satellite con conseguenze a valle per la funzione della comunità centrale nel colon.
  • Trapianto: è stato fatto il punto sul trapianto in Italia con le difficoltà insorte durante la pandemia da Covid. E’ stato valutato il cambiamento sulla necessità di trapianto da quando sono disponibili i modulatori della CFTR che hanno permesso di sospendere dalla lista numerosi pazienti. E’ stato accennato alle problematiche del rigetto chiarendo l’importanza fondamentale dello studio HLA prima del trapianto e definendo il rigetto nel trapianto di polmone, cellulare e anticorpo mediato (AMR).
  • Modulatori della CFTR: sono stati presentati i primi dati sulla terapia con modulatori in Italia. La terapia con modulatori ha mostrato di migliorare significativamente la funzione polmonare, lo stato nutrizionale e la qualità della vita. I pazienti con FEV1 basso prima dell’inizio della terapia hanno beneficiato maggiormente sia nel miglioramento della funzione respiratoria che nella riduzione dei ricoveri. Inoltre si è ridotto il cloro nel sudore e la riduzione si è mantenuta costante nel tempo. Alcuni pazienti hanno ridotto la dose del modulatore per eventi avversi (aumento degli enzimi epatici e altro). A 6 e 12 mesi dall’inizio della terapia si è osservato un aumento degli indici di funzione epatica (?bilirubina e transaminasi). Rimane ancora da chiarire perché alcuni pazienti potenzialmente trattabili con i modulatori non rispondano alla terapia.
  • Ricerca: sono stati presentati gli studi in corso per le mutazioni meno frequenti (stop e splicing) non trattabili con i modulatori in commercio.

 

A cura della Prof.ssa Serena Quattrucci, Consulente Scientifico LIFC