Terapie e Ricerca

Farmaci

KalydecoTM(ivacaftor) è il primo farmaco in grado di agire efficacemente sulle cause della malattia, migliorando le prestazioni della proteina difettosa. Il farmaco a cui è stata attribuita la classe A di rimborsabilità e la qualifica di innovazione terapeutica importante, è disponibile in Italia per pazienti di età pari o superiore a 6 anni con una delle seguenti mutazioni di ‘gating’ (classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549 e in forma granulare per i bambini di età pari o superiore a 2 anni e di peso inferiore a 25 Kg con una delle mutazioni gating sopra citate.

L’Agenzia Italiana del Farmaco, con determina pubblicata sulla G.U. della Repubblica Italiana il 4/5/2015, ha autorizzato la sua immissione in commercio.

L’approvazione di Kalydeco è basata sui risultati di rigorosi studi clinici di fase 3 condotti in tutto il mondo, che hanno valutato l’efficacia e il profilo di sicurezza del farmaco dimostrandone i benefici in termini di migliore nutrizione, aumento di peso, miglioramento della funzione respiratoria, riduzione del fabbisogno di ossigeno, riduzione della frequenza di esacerbazioni respiratorie.

Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori individuati dalle Regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up. Le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell’AIFA. I dati inerenti i trattamenti effettuati a partire dalla data di entrata in vigore della determinazione, dovranno essere riportati nella piattaforma web e sottoposti al monitoraggio di AIFA.

Alla fine del 2019 la Commissione Europea ha approvato l’estensione di etichetta per il Kalydeco includendo il trattamento per i bambini affetti da fibrosi cistica di età compresa tra 6 e 12 mesi, con un peso non inferiore ai 5 kg e con almeno una delle seguenti 9 mutazioni del gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1255P, S549N, S549R.

L’aggiornamento si basa sui dati della sicurezza emersi a seguito dello studio di fase 3 in corso ‘Arrival’ (effettuato su bambini con fibrosi cistica con età inferiore a 24 mesi e una mutazione GATING) che ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 su bambini più grandi ed adulti e miglioramenti nel cloruro del sudore come endpoint secondario.

Kalydeco è già approvato e prescrivibile da parte dei Centri FC per i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con una copia della mutazione R117H e rimborsabile dal SSN solo se insieme alla R117H è presente la variante 5T del tratto poli-T .

 

OrkambiTM (lumacaftor/ivacaftor) è il primo farmaco in grado di intervenire sul difetto di elaborazione e trasporto della proteina CFTR in pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni con doppia copia della mutazione F508del, l’alterazione genetica più comune, presente in circa il 21,1% dei pazienti italiani in omozigosi per la mutazione F508del  affetti dalla malattia (Rapporto RIFC 2015-2016).

Dopo aver avuto l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali-EMA, Orkambi è stato approvato con procedura centralizzata da AIFA e collocato in classe A con determina n.1212 del 26 giugno 2017.

In Italia, Orkambi è prescrivibile dai Centri FC e rimborsabile in fascia C-NN in pazienti di età superiore o pari a 2 anni omozigoti F508del, è rimborsabile dal SSN per pazienti di età superiore o pari a 12 anni omozigoti F508del.

L’approvazione di Orkambi si è basata sui risultati completi degli studi clinici di fase III (TRAFFIC e TRANSPORT), pubblicati sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine (NEJM), che hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di lumacaftor e ivacaftor.
TRAFFIC e TRANSPORT sono stati due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui hanno partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione ha coinvolto in totale 1108 pazienti al di sopra dei 12 anni portatori della doppia mutazione F508del. In base ai trial clinici l’efficacia del farmaco in termini di recupero di funzione respiratoria è inferiore rispetto ai risultati ottenuti da Ivacaftor nelle mutazioni di classe III. In termini di riduzione delle esacerbazioni infettive respiratorie e dell’incremento dell’indice di massa corporea (BMI) sembra che Orkambi riduca questi eventi che influenzano negativamente la prognosi a lungo termine della malattia.

La sua efficacia non è stata invece dimostrata in pazienti con mutazioni differenti dalla F508del omozigote.

SimkeviTM è il terzo farmaco per il trattamento della fibrosi cistica approvato negli USA dalla Food and Drug Administration (FDA). Si tratta di una combinazione di ivacaftor e tezacaftor. Approvato e disponibile in classe C-NN, per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni omozigoti per la mutazione F508del. Approvato anche per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con 1 copia di F508del associata ad una delle 10 seguenti mutazioni CFTR con funzione residua (RF): P67L, R117C, L206W, R502Q, A455E, D579G, S945L, S977F, R1070W, D1152H. Approvato anche per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con 1 copia di F508del associata ad una delle seguenti 4 mutazioni CFTR con funzione residua e difetto di splicing: 2789+5 G/A, 3272-26A/G, 3849+10KbC/T, 711+3A/G.

TrikaftaTM è la nuova triade terapeutica basata sull’exacaftor, che va ad aggiungersi a ivacaftor e tezacaftor. Il nuovo farmaco è stato approvata negli Stati Uniti e sottoposto all’Agenzia Europea per i Medicinali- EMA per la registrazione in Europa.

Negli Stati Uniti il farmaco potrà essere usato per il trattamento dei pazienti con fibrosi cistica, di età pari o superiore a 12 anni, che hanno almeno una mutazione DF508 nel gene CFTR, ossia in pazienti DF508 omozigoti, già elegibili per OrkambiTM (lumacaftor-ivacaftor) e SymdekoTM (tezacaftor-ivacaftor) e in pazienti eterozigoti per DF508 e qualsiasi altra mutazione. Per quanto riguarda l’Italia, è necessario attendere l’indicazione che l’EMA darà e che potrebbe essere diversa da quella americana nell’elenco delle mutazioni presenti nell’indicazione.

In Italia la genetica dei pazienti FC è molto complessa, con una prevalenza molto più bassa dell’allele DF508 rispetto a molti paesi anglosassoni. Infatti, oltre il 30% dei pazienti italiani non ha nessun allele DF508. Va anche ricordato che sono presenti mutazioni estremamente rare o addirittura private che solitamente non vengono incluse negli studi volti ad indagare l’attività di nuove molecole.

Trikafta, il quarto farmaco per trattare la fibrosi cistica, approvato negli Stati Uniti, viene dato in uso compassionevole nel resto del mondo in attesa dell’approvazione degli enti regolatori.

In Italia i programmi di accesso per l’uso compassionevole di Trikafta sono 2:

  1. pazienti DF508/DF508 già in terapia con Orkambi o Simkevi che non hanno ottenuto i benefici attesi;
  2. pazienti con DF508/minimal function, studio strutturato come studio osservazionale con scheda rilevamento dati. Criteri di inclusione maggiore/uguale 12 anni, in condizioni di particolare gravità, FEV1<40%, o in lista tx.

Considerando i 2 programmi, sono circa 40 pz che in Italia assumono già il farmaco o lo stanno per iniziare avendo ottenuto parere favorevole dall’apposita commissione della casa farmaceutica Vertex.

Solo i medici dei Centri di Cura FC possono stabilire, sulla base dell’andamento clinico, quali pazienti possono essere candidati all’uso compassionevole. Di conseguenza, gli stessi medici trasmettono i dati clinici dei pazienti alla Commissione Vertex, cui spetta la decisione finale per la concessione del farmaco.

Farmaci a uso compassionevole

Come indicato dall’Agenzia Italiana del Farmaco-AIFA, in Italia è previsto il ricorso al cosiddetto “uso compassionevole” (D.M. 7 settembre 2017) per un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, al di fuori della sperimentazione stessa, in pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita, quando, a giudizio del medico, non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche, o nel caso in cui il paziente non possa essere incluso in una sperimentazione clinica o, ai fini della continuità terapeutica, per pazienti già trattati con beneficio clinico nell’ambito di una sperimentazione clinica almeno di fase II conclusa.

Il medicinale in questione deve essere oggetto di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o essere sottoposto a sperimentazione (Art. 83 comma 2 del Regolamento CE 726/2004 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 Marzo 2004).

In base alla normativa vigente è prevista la possibilità di impiegare per malattie rare e tumori rari medicinali per i quali siano disponibili anche solo i risultati di studi clinici sperimentali di fase I che ne abbiano documentato l’attività e la sicurezza; in tali casi, la richiesta deve essere fondata sul prevedibile beneficio in base al meccanismo d’azione e agli effetti farmacodinamici del medicinale.

L’accesso al medicinale sperimentale prevede un parere favorevole da parte del Comitato Etico a cui afferisce il centro clinico che presenta la richiesta, previa conferma della disponibilità alla fornitura gratuita del medicinale da parte dell’azienda farmaceutica produttrice del medicinale.

Il citato DM recepisce le linee guida dell’EMA sull’uso compassionevole dei medicinali “Guideline on Compassionate use of Medicinal Products, pursuant to article 83 of Regulation (EC) n. 726/2004”, come previsto sensi dell’art. 158 comma 10 del D.L. 219/2006.

La seguente documentazione deve essere trasmessa esclusivamente in formato elettronico all’Ufficio Sperimentazione Clinica dell’AIFA all’indirizzo mail usocompassionevole@aifa.gov.it:

  • Richiesta del medicinale formulata dal medico con assunzione di responsabilità al trattamento secondo protocollo ai sensi dell’art. 4 comma 1 lettera h) del DM 07/09/2017
  • Notifica del/dei pazienti candidati al trattamento, con indicazione delle iniziali del nome, cognome e data di nascita, accompagnata da breve motivazione clinica;
  • Protocollo d’uso del medicinale
  • Documentazione di informazione al paziente accompagnata dal modulo per l’acquisizione del consenso informato
  • Dichiarazione di disponibilità della ditta alla fornitura del medicinale
  • Parere espresso dal Comitato Etico
  • Documentazione attestante la produzione del medicinale sperimentale secondo GMP in accordo alla normativa nazionale e comunitaria, oppure attestante la qualità della produzione almeno equivalente alle Eu-GMP se proveniente da Paesi Terzi
  • Altra documentazione ritenuta utile fornita a supporto della richiesta

Antimicrobici

Ceftaroline, è un cefalosporina di 5° generazione attiva contro germi gram-negativi e gram-positivi. E’ attiva contro lo stafilococco meticillino resistente (MRSA).Tuttavia l’uso nei pazienti con fibrosi cistica è limitato, soprattutto nei bambini, poiché i dati sulla farmacocinetica sono ancora ridotti.

Ceftolozanet-azobactam e Ceftazidime-avibactam sono una combinazione di una nuova cefalosporina di 5° generazione con un inibitore delle beta-lattamasi. Mostrano una buona attività contro Pseudomonas aeruginosa ed una attività variabile contro altre specie di gram-negativi presenti nei pazienti con fibrosi cistica come Burkholderia, Achromobacter e Stenotrophomonas.

Tedizolid ha mostrato una buona attività contro lo stafilococco meticillino resistente (MRSA), alcuni ceppi di Streptococco anginosus e in vitro contro i micobatteri non tubercolari (Mycobacterium abscessus).

Negli Stati Uniti oltre a questi farmaci recentemente approvati vi sono altri 40 nuovi antibiotici in sperimentazione clinica studiati per il trattamento sistemico delle infezioni. Questi includono alcune associazioni di beta-lactamici/inibitori beta-lattamasi come meropenem-vaborbactam, cefipime-zidebactam (phase 1), aztreonam-avibactam (phase 2), and imipenem/cilastatin-relebactam (phase 3).

Oltre a questi farmaci sono in sviluppo altre molecole appartenenti ad altre già esistenti (oxazolidinone, tetracycline, quinolone, macrolide e aminoglycoside), come anche nuovi composti appartenenti ad almeno 11 nuove classi. Tuttavia è bene ricordare che solo 1 su 5 farmaci in sperimentazione sarà approvato per l’uso terapeutico.

Terapie Inalatorie

Bronchitol® è una terapia mucolitica inalatoria a base di mannitolo in polvere per rispondere all’esigenza dei pazienti di avere a disposizione una terapia non soltanto efficace e ben tollerata nel lungo periodo, ma anche maneggevole nell’utilizzo quotidiano e con una maggiore velocità di somministrazione rispetto alla terapia aerosolica.

La terapia inalatoria è stata una delle rivoluzioni più importanti per il miglioramento della cura della fibrosi cistica, in quanto consente una migliore nebulizzazione del farmaco per raggiungere le vie aeree più profonde dove si concentra il muco più denso. La velocità di somministrazione e la rapidità d’azione del farmaco rappresentano elementi fondamentali per far sì che il paziente percepisca il beneficio della cura che sta facendo e aumenti il grado di aderenza alla terapia. Il farmaco è commercializzato da Chiesi Farmaceutici.