Terapie e Ricerca

Farmaci

KalydecoTM  (ivacaftor) è il primo farmaco in grado di agire efficacemente sulle cause della malattia, migliorando le prestazioni della proteina difettosa. Il farmaco a cui è stata attribuita la classe A di rimborsabilità e la qualifica di innovazione terapeutica importante, è disponibile in Italia per pazienti di età pari o superiore a 6 anni con una delle seguenti mutazioni di ‘gating’ (classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549 e in forma granulare per i bambini di età pari o superiore a 2 anni e di peso inferiore a 25 Kg con una delle mutazioni gating sopra citate. E’ inoltre prescrivibile per i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con la mutazione R117H, dietro prescrizione del Centro Regionale FC.

L’Agenzia Italiana del Farmaco, con determina pubblicata sulla G.U. della Repubblica Italiana il 4/5/2015, ha autorizzato la sua immissione in commercio.

L’approvazione di Kalydeco è basata sui risultati di rigorosi studi clinici di fase 3 condotti in tutto il mondo, che hanno valutato l’efficacia e il profilo di sicurezza del farmaco dimostrandone i benefici in termini di migliore nutrizione, aumento di peso, miglioramento della funzione respiratoria, riduzione del fabbisogno di ossigeno, riduzione della frequenza di esacerbazioni respiratorie.

Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori individuati dalle Regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up. Le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell’AIFA. I dati inerenti i trattamenti effettuati a partire dalla data di entrata in vigore della determinazione, dovranno essere riportati nella piattoforma web e sottoposti al monitoraggio di AIFA.


OrkambiTM  (lumacaftor/ivacaftor) è il primo farmaco in grado di intervenire sul difetto di elaborazione e trasporto della proteina CFTR in pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni con doppia copia della mutazione F508del, l’alterazione genetica più comune, presente in circa il 22% dei pazienti italiani in omozigosi per la mutazione F508del ( Rapporto del Registro Italiano Fibrosi Cistica: anno 2011-2014) affetti dalla malattia. Dopo aver avuto l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte dell’EMA – European Medicines Agency, Orkambi è stato approvato con procedura centralizzata da AIFA (determina 345 del 10/3/2016) e collocato dal 23 Giugno 2017 in classe A.

L’approvazione di Orkambi si è basata sui risultati completi degli studi clinici di fase III (TRAFFIC e TRANSPORT), pubblicati sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine (NEJM), che hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di lumacaftor e ivacaftor. TRAFFIC e TRANSPORT sono stati due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui hanno partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione ha coinvolto in totale 1108 pazienti al di sopra dei 12 anni portatori della doppia mutazione F508del. In base ai trial clinici l’efficacia del farmaco in termini di recupero di funzione respiratoria è inferiore rispetto ai risultati ottenuti da Ivacaftor nelle mutazioni di classe III.

In termini di riduzione delle esacerbazioni infettive respiratorie e dell’incremento dell’indice di massa corporea (BMI) sembra che Orkambi riduca questi eventi che influenzano negativamente la prognosi a lungo termine della malattia. La sua efficacia non è stata invece dimostrata in pazienti con mutazioni differenti dalla F508del omozigote.

Nuovi Farmaci

SymdekoTM  è il terzo farmaco per il trattamento della fibrosi cistica approvato negli USA dalla Food and Drug Administration (FDA). Si tratta di una combinazione di Kalydeco (ivacaftor) approvato nel 2012 e tezacaftor. Quando la commercializzazione del nuovo farmaco sarà autorizzata anche in Italia, i tre farmaci Symdeko, Kalydeco e Orkambi, costituiranno una valida opportunità terapeutica per circa il 45% dei pazienti italiani affetti da fibrosi cistica (dati RIFC). Secondo le previsioni della casa madre le autorità europee approveranno il farmaco Symdeko nel corso della seconda metà dell’anno.

Nuovi Antimicrobici

Ceftaroline, è un cefalosporina di 5° generazione attiva contro germi gram-negativi e gram-positivi. E’ attiva contro lo stafilococco meticillino resistente (MRSA).Tuttavia l’uso nei pazienti con fibrosi cistica è limitato, soprattutto nei bambini, poiché i dati sulla farmacocinetica sono ancora ridotti.

Ceftolozanet-azobactam e Ceftazidime-avibactam sono una combinazione di una nuova cefalosporina di 5° generazione con un inibitore delle beta-lattamasi. Mostrano una buona attività contro Pseudomonas aeruginosa ed una attività variabile contro altre specie di gram-negativi presenti nei pazienti con fibrosi cistica come Burkholderia, Achromobacter e Stenotrophomonas.

Tedizolid ha mostrato una buona attività contro lo stafilococco meticillino resistente (MRSA), alcuni ceppi di Streptococco anginosus e in vitro contro i micobatteri non tubercolari (Mycobacterium abscessus).

Negli Stati Uniti oltre a questi farmaci recentemente approvati vi sono altri 40 nuovi antibiotici in sperimentazione clinica studiati per il trattamento sistemico delle infezioni. Questi includono alcune associazioni di beta-lactamici/inibitori beta-lattamasi come meropenem-vaborbactam, cefipime-zidebactam (phase 1), aztreonam-avibactam (phase 2), and imipenem/cilastatin-relebactam (phase 3).

Oltre a questi farmaci sono in sviluppo altre molecole appartenenti ad altre già esistenti (oxazolidinone, tetracycline, quinolone, macrolide e aminoglycoside), come anche nuovi composti appartenenti ad almeno 11 nuove classi. Tuttavia è bene ricordare che solo 1 su 5 farmaci in sperimentazione sarà approvato per l’uso terapeutico.

Studi Clinici

VX-659 e VX-445 sono due correttori di nuova generazione che entreranno in fase III di sviluppo nell’ambito di due diversi regimi a triplice associazione: una tripla combinazione di Tezacaftor+ Ivacaftor+VX-659 ed una tripla combinazione di Tezacaftor+ Ivacaftor+ VX-445 in soggetti con fibrosi cistica, che abbiano una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima (F508del/Min) nel gene CFTR.

La decisione di valutare VX-659 e VX-445 in studi di Fase III è derivata dall’analisi dei dati preliminari degli studi di Fase II, inclusi i nuovi dati ottenuti dalle sperimentazioni di Fase II tutt’ora in corso. Tali risultati hanno evidenziato miglioramenti medi assoluti nella percentuale del valore predetto di volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1), miglioramenti che sono stati di 13,3 e 13,8 punti, rispettivamente per il regime a tripla associazione con VX-659 (400mg giornalieri) o con VX-445 (200mg giornalieri) nei soggetti con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima (F508del/Min).

Generalmente, i regimi a tripla associazione sono stati ben tollerati in entrambi gli studi di fase II e la maggior parte degli eventi avversi riscontrati si è rivelata di gravità da lieve a moderata. Il tasso di interruzione del protocollo a causa di eventi avversi si è rivelato basso. La casa farmaceutica Vertex, quindi prevede di iniziare, nei primi mesi del 2018, 2 studi:

  • studio di Fase III per la valutazione di VX-659 in combinazione con tezacaftor e ivacaftor in pazienti con mutazioni F508del/Min.;
  • studio di fase III per la valutazione di VX-659 in combinazione con tezacaftor e ivacaftor in pazienti con mutazione F508del/F508del.

Inoltre, il programma della casa farmaceutica è di iniziare a metà del 2018, uno studio di Fase III per valutare il VX-445 in combinazione con tezacaftor e VX-561 in un regime a somministrazione giornaliera nei soggetti con mutazione F508del/Min e in quelli con mutazione F508del/F508del. La molecola VX-561 è un analogo di Ivacaftor in cui è avvenuta la sostituzione di un atomo di idrogeno con uno di deuterio e ciò ha reso meno sensibile la molecola VX-561 all’azione dei citocromi P e può essere somministrato in una sola dose giornaliera.

Valutati nel complesso, tutti i dati degli studi di Fase II ottenuti fino ad oggi confermano che l’aggiunta a tezacaftor e ivacaftor di un correttore di nuova generazione può produrre sostanziali benefici clinici nei pazienti con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima, i quali, al momento, non hanno un farmaco in grado di trattare la causa alla base della loro malattia. Inoltre, l’uso di 2 correttori all’interno di regimi a tripla combinazione può produrre ulteriori benefici nei pazienti con almeno una mutazione F508 che sono già candidabili per le terapie con i modulatori di CFTR.

Terapie Inalatorie

Bronchitol® è una terapia mucolitica inalatoria a base di mannitolo in polvere per rispondere all’esigenza dei pazienti di avere a disposizione una terapia non soltanto efficace e ben tollerata nel lungo periodo, ma anche maneggevole nell’utilizzo quotidiano e con una maggiore velocità di somministrazione rispetto alla terapia aerosolica.

La terapia inalatoria è stata una delle rivoluzioni più importanti per il miglioramento della cura della fibrosi cistica, in quanto consente una migliore nebulizzazione del farmaco per raggiungere le vie aeree più profonde dove si concentra il muco più denso. La velocità di somministrazione e la rapidità d’azione del farmaco rappresentano elementi fondamentali per far sì che il paziente percepisca il beneficio della cura che sta facendo e aumenti il grado di aderenza alla terapia. Il farmaco è commercializzato da Chiesi Farmaceutici.